天授元年，武则天称帝，改唐为周，史称武周。为尊崇武氏，武则天追封其先世祖先为皇帝，大封其侄及侄孙们为王。武三思为梁王，赐实封一千户。
历史上的武三思就是个寡廉鲜耻的小人，为了利禄什么都干得出来。武则天最早的男宠薛怀义，本姓冯，名小宝，在洛阳市上买药，被千金公主推荐给武则天。武则天为了让他便于出入禁宫，遂将他剃度为僧，为了提高他的身份，还让他改姓薛，起名怀义，与驸马薛绍同族。薛怀义仗着武则天的宠幸，常骑着马在街上横冲直撞，伤人无数，无人敢管。每当薛怀义骑马出宫时，武三思便在旁边伺候。一手扶马鞍，一手握马缰，口中还不断叮嘱：“薛师傅小心，薛师傅小心。”比奴仆还要恭顺。
后来薛怀义失宠被杀，武则天再以张昌宗、张易之兄弟为男宠。武三思一如过去，又对张氏兄弟百般阿谀奉承。若二张骑马，就为其配鞍，尾随在马后，若二张坐车，便为其驾辕，执鞭吆喝，谄媚地称张易之为五郎，张宗昌为六郎。
谄媚薛怀义和张氏兄弟，其目的还是为了讨好武则天，所以对武则天就更是万般奉承，巧为逢迎。武三思为了讨武则天的欢喜，称颂她的功德，强迫来洛阳的使节、商人捐款百万亿，购买铜铁，铸造铜柱，名曰天枢，立于洛阳端门之外。柱基由铁铸成，其形如山，周长一百七十尺。柱为铜铸成，高一百零五尺，直径十尺，刻蟠龙麒麟围绕，顶上为承露盘，直径三丈。由武三思撰文，极力称颂武则天的功德，锩刻于柱，并刻百官及四方国君的姓名于其上，由武则天自书“大周万国颂德天枢”，经过一年方铸造完成。因消耗的铜铁量大，所募之钱购之不及，遂在民间强行搜刮，把农民的农具、器皿均无偿征调，害得无数农民家破人亡。此后，类似种种献媚之举，数不胜数。
武则天晚年，年迈体衰，厌居宫中，武三思遂创建三阳宫于嵩山，兴泰宫于万寿山，供武则天每岁巡游。“工役巨万万，百姓愁叹。”
武三思讨好武则天及其宠臣，有其个人目的，他曾数使人劝说武则天：“自古天子未有以异姓为嗣者。”谋求当天子。
圣历元年，武则天虽在宰相狄仁杰、吉项等人的劝说下，决定立子不立侄，并召回其被废20余年的儿子李显，立为太子，但并不怪罪武三思，仍继续信任重用，圣历二年以武三思为内史，让他担任宰相要职。
武则天晚年，体弱多病，武三思和张易之、张昌宗兄弟掌握着朝廷大权。神龙元年正月，宰相张柬之、崔玄暐，与中台右丞敬晖、司农少卿桓彦范、相王府司马袁恕己等发动军事政变，杀死二张及其同党，逼武则天传位中宗，但对武三思的能量和反扑，完全丧失警惕。
武三思全靠武则天起家，然而武则天丧失帝位后，武三思不仅没有失势，反而更加得宠，全是因为他成了复位的中宗的亲家。
唐中宗被武则天废去帝号，贬为庐陵王，押送到房州去监管软禁时，妻子韦后于途中生下一女。因处境艰难，连包婴儿的布片都没有，中宗只好将自身穿的衣服脱下包裹，由此起名裹儿。中宗夫妇觉得孩子命苦，所以特别疼爱，视为掌上明珠。后裹儿十六岁时，由武则天作主嫁给武三思的儿子武崇训。中宗复位后，裹儿被封为安乐公主，武崇训就成了驸马。武三思与中宗原本就是姑表兄弟，后来又成了儿女亲家，加之中宗昏庸，对武三思过去种种都忘之脑后，使武三思很快就成为皇宫的常客。
因此，中宗复位仅两个月，武三思就通过上官婉儿、韦后的关系，重登宰相高位。张柬之、敬晖等—看形势不妙，遂数劝中宗杀掉武三思，中宗不听；要求“抑损其禄位”，中宗也不听。张柬之等知大势已去，除了愤慨悔恨，已无可奈何！
武三思掌权以后，积极网罗亲信，迫害异己。他把打击矛头首先对准他最痛恨的帮助中宗复位的新任宰相敬晖、张柬之、桓彦范、袁恕己、崔玄暐等人。神龙元年五月，中宗给敬晖等人进爵为王，但却罢了他们的宰相职务。表面看来是尊宠功臣，其实是削夺他们的实权。
接着，武三思令韦皇后、安乐公主进谗于内，让走狗侍御史郑怡构诬于外，很快就一步一步地把敬晖等人贬官、流放，直至残酷地杀害。杀害了敬晖等五王之后，大权尽归武三思，“凡不附武氏者斥之，为五王所逐者复之。”驸马都尉王同皎也是杀二张、帮助中宗复位的功臣，他非常痛恨“武三思及韦后所为，每与所亲言之，辄切齿”。
武三思接到告密，即令党羽冉祖雍等，上书诬告王同皎与洛阳人张忡之，祖延庆等，“潜结壮士，谋杀三思，因勒兵诣阙，废皇后。”同皎等全部被杀。中书舍人岑羲因曾为敬玮等五王起草请削武氏诸王表，“语甚激切。”中书舍人偃师构当值，宣读此表，“辞色明厉。”武三思则贬岑羲官，出偃师构为润州刺史。朝官韦月将、高轸等曾上疏揭露武三思父子罪恶，有司秉承武三思的旨意，表奏“月将当弃市，轸配流岭外”。黄门侍郎宋璟坚持“月将所犯，不合至死”，大理卿尹思贞也借故要求推延刑期，武三思遂出尹思贞为青州刺史、宋璟为贝州刺史。
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